Danggui (дудник) , также известный как Angelica sinensis (ангелика) Diels (дягиль), используется в китайской медицине для лечения нарушений менструального цикла. Более 70 соединений были выделены и идентифицированы из Danggui . Основные химические составляющие корней дягиля включают феруловую кислоту, Z-лигустилид, бутилиденфталид и различные полисахариды. Среди этих соединений феруловая кислота проявляет много биологической активности, особенно противовоспалительное и иммуностимулирующее действие; Z-лигустилид оказывает противовоспалительное, противораковое, нейропротекторное и антигепатотоксическое действие; н-бутилиденфталид оказывает противовоспалительное, противораковое и сердечно-сосудистое действие.
Angelica sinensis(AS) (ангелика) Diels (дягиль, зонтичные) AS, корень которого известен на китайском языке как Danggui , впервые был задокументирован в Shennong Bencao Jing ( Materia Medica Shennong; 200-300AD) и использовался в качестве кроветворного тоника для лечения нарушений менструального цикла . Danggui продается в различных формах по всему миру. Более 70 соединений были идентифицированы из Danggui, в том числе эфирные масла, такие как лигустилид, бутилфталид и сэнкьюнолид А, димеры фталидов, органические кислоты и их сложные эфиры, такие как феруловая кислота, кониферилферулат, полиацетилены, витамины и аминокислоты. Z-лигустилид (нерастворимый в воде и термостабильный), среди которых Z-бутилиденфталид и феруловая кислота считаются наиболее биологически активными компонентами AS и часто используются в контроле качества и фармакокинетических исследованиях Danggui .
Z-лигустилид является основным липофильным компонентом компонентов эфирного масла и характерным фталидным компонентом ряда растений Umbelliferae(зонтичные). Z-лигустилид считается основным действующим веществом многих лекарственных растений, таких как Danggui и Ligusticum chuangxiong .
Фталиды состоят из мономерных фталидов, таких как димеры Z-лигустилида и фталида. В 1990 году в литературе сообщалось о Danggui, когда был выделен димер Z-лигустилида E-232. Большинство идентифицированных фталидов являются относительно неполярными, фракция которых может быть экстрагирована с помощью растворителей, таких как гексаны, пентан, петролейный эфир, метанол, 70% этанол и дихлорметан. Количество Z-лигустилида в Danggui варьируется от 1,26 до 37,7 мг / г сухого веса. Z-лигустилид облегчает кровообращение, проникает через гематоэнцефалический барьер, ограничивает ишемическое повреждение головного мозга у крыс и ослабляет болевое поведение у мышей. Доклинические исследования показали, что AS и Z-лигустилид могут также расслаблять гладкую мускулатуру в кровеносной, дыхательной и желудочно-кишечной системах.
Органические кислоты
Danggui содержит много органических кислот. Например, феруловая кислота, выделенная из Danggui , широко используется в качестве маркерного соединения для оценки качества Danggui и его продуктов. Метанол, метанол-муравьиная кислота (95: 5), 70% метанол, 70% этанол, 50% этанол или диэтиловый эфир-метанол (20: 1) используются в качестве исходного растворителя для экстракции. Количество феруловой кислоты в Danggui варьируется от 0,21 до 1,75 мг / г сухого веса. Недавно мы извлекли феруловую кислоту из АС с использованием этилацетата и получили 3,75 мг / г сухой массы всего растения. Обильно содержащаяся в рисовых отрубях, пшенице, ячмене, томатах, сладкой кукурузе и поджаренном кофе, феруловая кислота является антиоксидантом, противовоспалительным и противораковым средством и, помимо своих эффектов против болезни Альцгеймера, обладает антигиперлипидемическими, антимикробными и канцерогенными свойствами.
Прочитать аннотацию к препарату Дангуй Danggui вы можете здесь.
Полисахариды
Биохимические и медицинские исследователи в последнее время проявляют интерес к противоопухолевому и иммуномодулирующему действию полисахаридов. Эффективность Danggui связана с его различными полисахаридами, которые экстрагируют водой в качестве исходного растворителя для экстракции. Полисахариды из Danggui состоят из фукозы, галактозы, глюкозы, арабинозы, рамнозы и ксилозы. Danggui содержит нейтральный полисахарид и два вида кислых полисахаридов.
Фармакологическое действие
Противовоспалительное действие
Феруловая кислота и изоферуловая кислота ингибируют выработку макрофагами воспалительного белка-2 (MIP-2) клетками RAW 264,7 мышиного макрофарга, что позволяет предположить, что эти соединения способствуют противовоспалительной активности AS. Z-лигустилид также обладает противовоспалительным действием, вероятно, связанным с ингибированием активности TNF-α и NF-κB. Используя NF-κB-зависимый анализ трансактивации в качестве инструмента предварительного скрининга, наше исследование продемонстрировало противовоспалительное действие этилацетатной фракции AS или Danggui. AS подавляет активность люциферазы NF-κB и уменьшает NO и PGE 2продукция в липополисахариде (LPS) / IFN-γ-стимулированных первичных перитонеальных макрофагах мыши. Феруловая кислота и Z-лигустилид, два основных соединения при АС, снижают активность люциферазы NF-κB, которая может способствовать противовоспалительной активности АС. Наше исследование in vivo также подтвердило, что этилацетатный экстракт AS ингибирует выработку медиаторов воспаления, тем самым уменьшая острую воспалительную опасность и защищая мышей от эндотоксического шока. Используя модель мышиного воздушного мешка, Jung et al . сообщили, что количество лейкоцитов в экссудате мешочка уменьшается у мышей BALB / c, получавших 100 мг / кг массы тела экстракта корня ( A. senticosus : AS: Шлемника байкальского ), сопровождается уменьшением числа нейтрофилов, IL-6 уровня мРНК и ФНО-α Уровень мРНК в мешке мембраны и снижением ИЛ-6 и PGE 2 концентрации в мешке жидкости и концентрации анти воспалительное PGD 2 в жидкости пакета также увеличивается . Фу и соавт . сообщили, что н-бутилиденфталид уменьшает секрецию IL-6 и TNF-α во время стимулированной LPS активации мышиных дендритных клеток 2.4 посредством подавления NF-κB-зависимых путей .
Противораковые эффекты
Экстракт AS индуцирует апоптоз и вызывает остановку клеточного цикла при G 0 / G 1 в клеточных линиях опухоли головного мозга. Экстракт AS также снижает экспрессию ангиогенного фактора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в астроцитоме головного мозга. Кроме того, н-бутилиденфталид и Z-лигустилид являются цитотоксичными в отношении клеточных линий опухолей головного мозга и клеток лейкемии. Три основных фталида АС, а именно н-бутилиденфталид, сэнкьюнолид А и Z-лигустилид, снижают дозозависимую жизнеспособность клеток HT-29 рака толстой кишки. Yu et al . сообщили, что предварительная обработка клеток РС12 Z-лигустилидом ослабляет H 2O 2 -индуцированную гибель клеток, ослабляет повышение уровня внутриклеточных активных форм кислорода (АФК), снижает экспрессию Bax и расщепляет каспазу-3 и цитохром С. Новый полисахарид (50 мг / кг, 100 мг / кг), выделенный из AS, ингибирует рост клеток HeLa у голых мышей благодаря повышенной активности в отношении каспазы-9, каспазы-3 и поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) [ 38 ].
Иммуномодулирующий эффект
Обработка клеток селезенки мышей BALB / c полисахаридом AS (100 мкг / мл) увеличивает выработку IL-2 и IFN-γ и снижает выработку IL-4 . Фракция кислого полисахарида, выделенная из АС, стимулирует мышиные перитонеальные макрофаги женского организма BALB / c с образованием более высоких уровней оксида азота (NO) посредством индукции экспрессии гена iNOS. А.С. полисахарида (маннозы, рамнозы, глюкуроновой кислоты, галактуроновой кислоты, глюкозы, галактозы, арабинозы, ксилозы) -dexamethasone конъюгат демонстрирует терапевтическое действие на тринитробензолсульфоновой кислотно-индуцированной язвенный колит у крыс и системную иммуносупрессию , вызванную дексаметазоном. Четыре водорастворимых фракции полисахарида AS оказывают наиболее заметное митогенное влияние на фагоцитарную активность и продукцию NO перитонеальными макрофагами мыши ICR. Обработка полисахаридом AS спасает мышей BALB / c от анемии, вызванной ретроорбитальным кровотечением, и повышает концентрации IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в клетках селезенки.
Феруловая кислота, антиоксидант от AS, снижает H 2 O 2 -индуцированные уровни IL-1β, TNF-α, матриксной металлопротеиназы-1 и матриксной металлопротеиназы-13 и повышает экспрессию гена 9-го ящика высокой подвижности, связанного с SRY, в хондроцитах. AS индуцирует пролиферацию мононуклеарных клеток мышиного костного мозга ICR путем активации белков ERK1 / 2 и P38 MAPK. Предварительная обработка АС в дозе 50 мг / кг повышает колониестимулирующую активность в сыворотке вместе с уровнями IFN-γ и TNF-α в мононуклеарных клетках селезенки мышей BALB / c, инфицированных Listeria monocytogenes.
Анти-сердечно-сосудистые эффекты
Предварительная обработка АС (15 г / кг в день в течение 4 недель) снижает индуцированное доксорубицином (15 мг / кг внутривенно) повреждение миокарда и уровни аспартатаминотрансферазы в сыворотке у самцов мышей ICR. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC), обработанные водным экстрактом AS, активируют экспрессию гена VEGF и путь p38, тем самым усиливая ангиогенные эффекты HUVEC как in vitro, так и in vivo.
Избыток жировой ткани может привести к инсулинорезистентности и повышает риск развития диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Вода и 95% этаноловые экстракты АС эффективно снижают накопление жира в адипоцитах 3T3-L1 и снижают содержание триглицеридов. Yeh et al . продемонстрировали, что н-бутилиденфталид является антиангиогенным и связан с активацией сигнальных путей p38 и ERK1 / 2.
Нейропротекторные эффекты
Обработка Z-лигустилидом снижает уровень малонового диальдегида (MDA) и повышает активность антиоксидантных ферментов глутатионпероксид (GSH-Px) и супероксиддисмутазы (SOD) в ишемических тканях мозга у мышей ICR; в то же время наблюдается снижение экспрессии белков Bax и caspase-3. Z-лигустилид повышает активность холинацетилтрансферазы и ингибирует активность ацетилхолинэстеразы в ишемической ткани мозга крыс Вистар. Хуан и соавторы сообщили, что экстракт AS защищает жизнеспособность клеток Neuro 2A от индуцированного β-амилоидом (Aβ) пептида окислительного повреждения с помощью АФК, MDA и глутатиона (GSH) и восстанавливает уровни митохондриального трансмембранного потенциала. Z-лигустилид ингибирует сигнальный путь NF-κB, активированный TNF-α, что может способствовать защитному эффекту Z-лигустилида в отношении индуцированной пептидом A нейротоксичности у крыс.
Метанольный экстракт АС значительно ослабляет индуцированную Аβ 1-42 нейротоксичность и гиперфосфорилирование тау в первичных корковых нейронах. AS полисахариды (18,6% сахароза) уменьшают размер инфаркта миокарда и повышают уровни кардиотрофона-1, уровни GSH в сыворотке, уровни SOD в сыворотке, активность GSH-Px и экспрессию каспазы-12 в мозге у крыс Wistar, получавших однократную пероральную дозу (100, 200, 300 мг / кг) ежедневно в течение двух месяцев.
Мультитравяная смесь, состоящая из женьшеня Panax , Acanthopanax senitcosus (элкутерококк колючий), Дудника и Baicalensis(шлемник байкальский), HT008-1, подавляет экспрессию COX-2 и OX-42.
Антиоксидантная активность
Водный экстракт Дудника может быть дополнительно очищен в различные фракции полисахарида AS, такие как высококислотная фракция полисахарида, состоящая из галактуроновой кислоты. Мышиные перитонеальные макрофаги BALB / c, предварительно обработанные различными полисахаридными фракциями Дудника, облегчают снижение выживаемости клеток, вызванное трет- бутилгидропероксидом, с повышенным внутриклеточным содержанием GSH. Кроме того, кислотная полисахаридная фракция также является наиболее активной фракцией с точки зрения ингибирования снижения жизнеспособности клеток, вызванного H 2 O 2 . Фракция кислого полисахарида также уменьшает образование MDA, уменьшает снижение активности SOD и ингибирует истощение GSH в мышиных перитонеальных макрофагах, вызванное H2 O 2. Этанольный экстракт Дудника в сочетании с восемью другими китайскими травами значительно повышает способность к поглощению радикалов 1,1-дифенил-2-пикрилгидразина (DPPH).
Антигепатотоксические эффекты
Печень содержит ряд микросомных гемопротеинов, называемых цитохромом P450s (CYPs). CYPs играют важную роль в метаболической оксигенации различных липофильных химикатов, включая лекарства, пестициды, пищевые добавки и загрязнители окружающей среды. Наиболее важными изоферментными формами цитохрома являются CYP1A2 (13%), CYP2C (20%), CYP2D6 (2%), CYP2E1 (7%) и CYP3A (29%) [ 61 ]. Tang et al . сообщили, что водные и этанольные экстракты АС сильно повышают активность CYP2D6 и CYP3A в микросомной фракции печени крыс-самцов линии Вистар. Гао и соавторы продемонстрировали, что лечение Danggui Buxue Tang (DBT), который содержит корни астрагала и дудника индуцирует экспрессию мРНК эритропоэтина дозозависимым образом в клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека Hep3B. Дитц и соавторы сообщили, что Z-лигустилид нацелен на остатки цистеина в белке Keap1 человека, тем самым активируя Nrf2 и транскрипцию генов, регулируемых антиоксидантным элементом ответа (ARE), и индуцируя NADPH: хининоксидоредуктазу 1 (NQO1).
Защитные эффекты почек
В период с 2001 по 2010 г. число людей, нуждающихся в лечении хронического заболевания почек, увеличилось на 60%. Характеризуется увеличением интерстициального фиброза и атрофии тубулярных эпителиальных клеток, фиброз почечных тубулоинтерстициальных клеток является распространенным патогенетическим процессом хронического заболевания почек. Ангиотензин II, по-видимому, играет ключевую роль в нескольких механизмах, вовлеченных в тубулоинтерстициальный фиброз. Ангиотензин II усиливает экспрессию TGFβ1, профибротического цитокина, участвующего во многих событиях, приводящих к фиброзу почек. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут снижать фиброз почечных тубулоинтерстициальных клеток.
Пероральное введение Astragalus membranaceus var. Mongholicus (астрагал монгольский) и AS (дудник) (14 г / кг / день) крысам Вистар увеличивает конститутивную активность АФК в почках. Лечение также увеличивает выработку NO посредством активации eNOS и удаления АФК в закупоренной почке у крыс Вистар после односторонней обструкции мочеточника. При анализе с использованием чипов индуцируется экспрессия генов, включая преходящий рецепторный белок 3 (TRP3), антиген 1 стромальных клеток костного мозга (BST-1), фактор 6 пероксисомного биогенеза (PEX6), ксантидегидрогеназу (XDH), CYP1A1, серин / цистеин ингибитор протеиназы, член E, член 1 (PAI-1) и фактор роста фибробластов 23 (FGF23). Эти гены могут быть вовлечены в усиленную дегенерацию внеклеточного матрикса (ЕСМ), снижение АФК и регуляцию метаболизма фосфата кальция. Применение Astragalus membranaceus var. mongholicus и AS(дудник) у крыс Sprague Dawley, как модель односторонней обструкции мочеточника, снижает уровни TGFβ1, активацию фибробластов, накопление макрофагов и апоптоз тубулярных клеток. Пероральное введение Astragalus membranaceus var. mongholicus и AS (12 г / кг / день) показывают ренопротективные эффекты, возможно, связанные с уменьшением протеинурии и повышением регуляции VEGF. Эти изменения могли уменьшить потерю капилляров и улучшить дисфункцию микроструктуры у нефрэктомизированных крыс.
Исследование 47 трав, представляющих потенциальный интерес в контексте патологий почек или мочевыводящих путей, продемонстрировало, что AS(дудник), Centella asiatica (центелла азиатская), Glycyrrhiza glabra(лакрица) , Scutellaria lateiflora(шлемник бокоцветный) и Olea europaea(олива европейская) обладают сильным антиоксидантным эффектом в отношении клеток канальцевого эпителия или апоптотическим действием на фибробласты почечных млекопитающих или на обоих.
Другие эффекты
Этанольный экстракт AS(дудник) (100, 300 мг / кг) продлевает эструс у крыс, и эстрогенная активность экстракта AS, вероятно, обусловлена присутствием Z-лигустилида . Дихлорметановый экстракт АС оказывает сильное ингибирующее влияние на выработку меланина . AS полисахарид (ASP, 2,5 мг / день) ускоряет восстановление количества тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов у мышей BALB / c после облучения (4 Гр) . ASP также снижает экспрессию гепсидина путем ингибирования сигнального преобразователя и активатора транскрипции (STAT) 3/5 и экспрессии декапентаплегического белка (SMAD) 4 в печени. Таким образом, ASP предлагается использовать для лечения заболеваний, вызванных гепсидином .
Вывод
Биологически активные компоненты, извлеченные из корней AS(дудник), включают Z-лигустилид, феруловую кислоту и полисахариды AS(дудник). Основные фармакологические эффекты экстракта Danggui или его компонентов включают противовоспалительную, противораковую, иммуномодулирующую, антикардиоваскулярную, нейропротекторную, антиоксидантную, антигепатотоксическую и ренопротективную активность.